1、研究背景

分析化学的发展历程从早期在溶液中检测分子的数量，逐步到深入生命体系的细胞或组织层次获取信息，再到如今追求在具有生命特征的活体动物乃至人体上实时在线获取分子生理动态浓度或物质数量变化。这一演变对分析化学提出了极高要求，包括时间空间分辨率、灵敏性、选择性及抗干扰能力，使得活体分析化学成为分析化学研究的制高点。其优势在于能与行为学直接关联，实时监测动态变化，如心脏病突发等病理过程中检测到某些特定物质浓度甚至是结构的变化，展现出巨大的应用潜力。

化学所的活体分析化学重点实验室在刘国诠、陈义等前辈的努力下，面向化学与生命科学交叉领域的重大挑战而建立的。实验室传承并发展了多个研究方向，利用电分析化学、色谱、毛细血管电泳及光学成像等技术和手段，推动化学与生命科学交叉领域的创新发展，历经二十余载，已在国际活体分析化学研究领域占据领先地位。

2、 活体电化学分析的研究进展

大脑作为人体至关重要的器官，掌控着人类的行为、意识、情感与智慧，具有不可再生性。然而，人类对大脑的认知远不及其他器官。随着人类基因组破解，国际脑计划应运而生，大脑研究的重要性愈发凸显。从化学角度出发，大脑的所有功能、情绪与智慧均由化学反应操控。神经信号传递涉及电信号与化学信号两类，电信号虽已通过活体电生理技术实现单细胞层面记录与调控，但脑功能的全面解析离不开化学信号的参与，并控制着电信号传播方向，如多巴胺调控运动、谷氨酸控制语言中枢等。因此，精准解析与调控化学信号对于构建精准脑机接口系统意义重大，极具挑战性。

1）提出并建立氧化还原电位分析法

毛兰群研究员于2002年引入碳纤维技术与微透析技术开展活体电分析研究，于萍研究员与毛研究员携手，使国内研究在该领域与国际处于并跑地位。团队利用单根碳纤维电极植入大脑，高选择性实时检测脑内生理活性分子，如葡萄糖、乳酸等。解决了电生理兼容性问题，开发出活体脑化学系统实时分析系统，助力生理学家揭示脑化学行为及分子变化规律，推动神经生理与病理代谢研究。

然而，传统碳纤维电极法因施加电压可能对神经元造成扰动而备受质疑。为攻克这一难题，团队受电生理信号电位法记录启发，探索用电位法探测化学分子，最终借助酶或界面修饰的电极实现氧化还原分子电势的选择性记录，避免了对体系的扰动。通过深入理论分析与实验验证，团队掌握了影响电势输出的关键因素，构建出基于单根碳纤维电极、双极电势输出原理的氧化还原电势法微电极，实现了对多种分子高选择性测定，并具备长期植入体内的特性，为脑机接口发展奠定基础。

2）构建双极化原理的神经调控平台

受生物体系中细胞通过离子运输实现物质交换的启发，团队提出自发双极化原理，尝试将大片层石墨烯嵌入细胞膜，实现了稳定嵌膜，开展了单细胞层次的调控实验。在此之上也做了活体的调控，将嵌膜石墨烯嵌入动物的外周坐骨神经上，可以实现神经通路调控，能够长时间调控神经电活动。该成果有望为未来长期稳定的脑机接口调控，包括化学调控与电信号调控，提供潜在的应用。

3）发展调控离子传输的微米尺度活体测量方法

在活体电化学领域，电流法与电位法主要调控界面电子转移，用于测量脑内具有氧化还原活性的分子，如多巴胺等。然而，传统方法受限于电化学活性物质的局限性，难以覆盖脑内大量不具电化学活性的物质。为此，离子传输作为电化学的新分支应运而生。通过测量限域孔道内的物质输运，可将碳纤维微电极改造成微小玻璃管，物质浓度的变化可引发外部电流或电压的变化，进而利用电化学方法记录更多种类的物质。

该技术诞生之初所面临的重大瓶颈是：若想测量释放出来的神经递质分子，需使用微米级探针，因纳米级探针易扎入细胞，无法测得神经元胞间释放出的分子。该技术当初被认为仅能在纳米尺度观察到相关现象，如在20 nm尺度下的“纳米效应”。为拓宽至微米尺度，团队通过在玻璃管内修饰电解质并裁减孔径至纳米尺度，构建出微米级的整体环境，由此打破了纳米尺寸的限制，并基于此提出了新的模型以理解该现象，成功将相关效应从纳米尺度拓展至微米尺度，满足了活体分析中微米尺度空间分辨的需求。

要将该方法应用于活体，传统的稳态方法记录变化速度太慢，仅依靠无时间分辨的取样测量会失去植入脑中的优势。团队从稳态检测转向瞬态检测。研究瞬态传输机制后发现，在体系中施加恒定电压难以达到完全稳定状态，而采用高速脉冲电压则可在电势流作用下操控管内外溶液的进出，实现稳定信号的获取与调控，从而解决了将该方法应用于时间分辨活体分析的问题。部分解决了检测中的时间分辨问题。下一步重点是优化分子和界面设计。该方法也可用于测量生命体征，为研究更多脑化学问题开拓了新的天地，推动脑化学测量从“能”向“多”发展。相较于传统碳纤维微电极，活体电分析化学中，将此方法从电化学活性分子拓展至非电化学活性分子，仍有许多问题亟待解决，如实现从原理到应用技术的转变、解决污染及神经元兼容性问题等。

4）建立类脑智能流体忆阻器

在人工智能时代和万物互联趋势下，类脑智能测量及相关器件的开发成为重要研究方向，而忆阻器是其中的关键之一。理论物理学家蔡少棠曾提出忆阻器概念，描述磁通量与电荷之间的关系。忆阻器如同神经突触，其电阻可通过调控电导态而改变，连接强度依赖于神经递质释放。旨在追求低功耗，与生命体良好融合，模拟生命突触功能。

团队的研究发现，忆阻器或类突触器件存在显著区别。生命体中的神经突触借助离子输运实现功能，溶液环境可溶解大量分子，通过不同通道操控不同分子，代表着复杂体系中有多种载流子，而生命体系拥有多种离子和分子，可实现诸多并行功能。若能在溶液体系中构建类突触功能，将为制造与生命体更交互、相容、匹配的器件带来可能。

流体忆阻器以离子为载流子，水溶液为介质，致力于构建具备生命通道功能的孔道。虽人工通道可实现选择性，但获取调控离子的忆阻功能极为困难。团队将孔道制备与脑化学研究相结合，提出构建具备生命通道功能的孔道。一方面，致力于分析化学方向的孔道研发；另一方面，探索孔道的智能化。通过化学合成在管壁修饰电解质刷，刷间距离极小，为离子营造超限域空间，中心空腔便于精准调控。离子在此与刷发生限域相互作用，成功模拟了突触的电学可塑性。在该体系中置入多种分子，可调控器件可塑性，实现了神经化学信号到电信号的转导。

3、 脑机接口中的应用

脑化学的类脑智能化研究为解读大脑的生理病理过程提供了新的视角，有望将脑化学测量从“好”提升至“优”，因此“类脑传感”技术受到了广泛关注。根据Science文献的观点，从纳流体计算的角度来看，具备类脑功能的器件可以集成芯片，而芯片技术的发展将推动下一代基于离子作为载流子的计算机的诞生，其工作原理将类似于人类大脑。《中国科学报》头版头条提出，能够读懂大脑的化学语言是第一步，未来有很多工作需要做。首先，开发高度类脑的离子计算机。许多国际上的分析化学专家在类脑芯片领域致力于离子计算相关工作，他们更加关注脑化学测量以及脑机交互技术，以期为未来解读化学语言的脑机交互提供更可靠的方法。其次，利用溶液体系操控化学载流子并进行识别。通过设计孔道，可以构建多种类脑智能器件，将化学响应性进行耦合，以期改进现有的化学传感模式。未来的化学传感将不再是单纯的定量分析，而是向更接近人类感知的模式发展。例如，像人类吃水果感受到甜味一样，无需精确得知糖的浓度即可感知甜味，这将是一种全新的传感范式。目前，团队正在努力实现感、存、算一体化的类脑化学器件。这一目标虽然面临巨大的挑战，但有望为脑机接口领域带来突破性的进展。